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Sam et Dean Winchester parcourent les États-Unis pour traquer les forces du Mal responsables de la mort de leur mère, vingt ans plus tôt.
Alors qu’ils poursuivent la traque d’Azazel, le démon aux yeux jaunes, les frères Winchester doivent faire face au sacrifice de leur père. Pendant ce temps, Sam développe d’étranges capacités démoniaques que Dean a du mal à accepter.
Alors qu’une guerre contre les démons échappés de l’Enfer a débuté, les frères Winchester continuent à lutter contre le mal. Mais un nouveau défi les attend : sauver Dean de la mort.
Après avoir subi d’atroces tortures, Dean s’échappe de l’Enfer grâce à l’aide d’une créature toute-puissante qu’il n’avait jamais rencontré : un Ange. Ce guerrier de Dieu recrute les frères Winchester dans la lutte du Ciel contre l’Enfer et leur révèle qu’un ange déchu cherche à se libérer de sa prison infernale : Lucifer.
Désormais libéré des enfers, Lucifer arrive sur Terre et déclenche l’apocalypse. Un combat entre anges et démons a alors lieu, Sam et Dean sont entraînés dans cette lutte de pouvoir sans merci.
Dean mène une vie bien rangée jusqu’à l’étrange retour de Sam. Néanmoins content de retrouver son frère, l’aînée des Winchester est cependant tiraillé entre l’envie de retourner à sa vie de chasseur et la peur de mettre Lisa et Ben en danger. Mais, bien vite, les deux frères vont devoir réapprendre à faire équipe.
Alors que Sam et Dean sillonnent les routes d’Amérique, traquant les monstres qui s’en prennent aux innocents, un nouvel adversaire, plus dangereux que les autres, les menace : les Léviathans. Libérés du Purgatoire, ils résistent aux armes et aux ruses des frères Winchester.
Après avoir tué le chef des Léviathans, Dean se retrouve coincé au Purgatoire. Avec l’aide du vampire Benny, il réussit à s’échapper sans Castiel ! Sur Terre, Dean retrouve Sam qui, suite à la disparition de son frère un an plus tôt, a arrêté la chasse aux démons. C’est pourtant ensemble et avec l’aide du jeune prophète, Kevin, qu’ils tenteront de fermer définitivement les Portes de l’Enfer.
Dean, Sam, Castiel et Kevin doivent désormais échapper aux anges qui ont été exilés par Metatron et se sont lancés à leur poursuite pour se venger. La plupart des démons ont été recrutés par Abbadon qui s’est fixé comme objectif de s’emparer de l’Enfer en détrônant Crowley. Dean, Sam, Castiel et Kevin vont une nouvelle fois dépasser leurs limites afin de maîtriser les anges en colère et restaurer l’ordre sur Terre.
Sam et Dean Winchester se sont engagés à ramener l’ordre dans le monde. Leur quête sans fin exigera d’eux plus qu’ils ne peuvent espérer donner. Et maintenant que l’impensable est arrivé à Dean, les deux frères doivent trouver un moyen de rétablir l’équilibre avant qu’il ne soit trop tard.
Sam et Dean Winchester continuent de se battre contre les loups-garous, les démons et les esprits mais avec un nouvel objectif : détruire les ténèbres. Ils se tournent vers Castiel, Crowley, Rowena et même Dieu.
Alors que Sam a été enlevé par un membre des Hommes de Lettres, Dean est sous le choc à la vue de sa mère Mary, censée être morte depuis longtemps. Castiel est forcé de s’associer avec Crowley pour chercher Lucifer. Ce dernier commence à posséder des gens plus puissants et plus influents pour obtenir ce qu’il veut.
Les frères Winchester ont pour mission de protéger le Nephilim dont les pouvoirs puissants attirent l’attention d’Asmodeus, un nouvel ennemi. Sorti de l'ombre, le dernier Prince de l'Enfer cherche à mettre la main sur l'adolescent pour régner sur l'Enfer. Avec Castiel, de nouveau ressuscité, Sam et Dean vont devoir assurer la protection de Jack pour protéger le monde.
Sam, Jack, Castiel, Mary, Bobby Singer, Rowena et Arthur Ketch réfléchissent à un moyen pour sauver Dean.
Les frères Winchesters ont combattu des démons, des anges, des créatures mythiques et des monstres dans une quête sans fin pour sauver le monde. Cette fois-ci, les frères Winchester, accompagnés de l'ange Castiel, vont devoir mettre un terme à l'Apocalypse que Dieu a provoquée et bannir une fois de plus les âmes et créatures de l'Enfer, qu'il a libérées. Jack, après avoir été tué par Dieu, se réveille dans le Néant où il retrouve l'Ombre et La Mort.