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À la suite d’un retournement de situation, pour le moins suspect, lors du procès du frère d’un membre de la pègre de Baltimore, le maire décide de faire le ménage dans sa ville. Outre la surveillance des dealers, les infiltrations à l’intérieur même des organisations criminelles et les flagrants délits qui constituent leur quotidien, les policiers d’une unité spéciale doivent également composer avec les pressions politiques venant de toutes parts.
Rien ne va plus à Baltimore. Alors que l’inspecteur Jimmy McNulty a été rétrogradé aux affaire maritimes, le Major Valchek confie au lieutenant Cedric Daniels la mission de mettre en place une brigade chargée d'enquêter en profondeur sur les activités du syndicat des dockers. Pendant ce temps, Dragon et Bodie vont chercher une nouvelle cargaison de drogue à Philadelphie sans savoir qu’ils sont suivis par les hommes de main de Stringer Bell.
Alors que la guerre contre la drogue se poursuit, les corps s'amoncellent et le maire veut inverser la tendance avant les élections. Mais les forces de l’ordre n’ont pas de solutions. Les écoutes téléphoniques ont échoué, tout comme les missions d’infiltration et les descentes de police. Avec la démolition des tours Franklin Terrace, Stringer Bell et l'équipe de Barksdale doivent improviser. Malgré les efforts déployés par McNulty, les dealers semblent toujours avoir une longueur d’avance. Il est temps de changer les règles.
Depuis la chute d’Avon Barksdale, Marlo Stanfield gagne du terrain dans les quartiers Ouest de Baltimore. Pendant ce temps, Prez fait ses armes en tant qu’enseignant et se rend compte de l’ampleur de la tâche qui l’attend. Alors qu’une bavure commise par un homme de Bodie attire l’attention, Tommy Carcetti se prépare à affronter le maire Royce pour les primaires. De son côté, la Major Crimes Unit cherche à coincer Clay Davies et d’autres trafiquants qui trempent dans des affaires louches.
Un an est passé depuis la découverte des 22 cadavres et la police espère toujours résoudre l’affaire. Mais lorsque le maire Tommy Carcetti est dans l’obligation de dissoudre la Major Crimes en raison de coupes budgétaires, McNulty fabrique de toutes pièces un crime macabre dans l’unique but d’obtenir une équipe pour coincer Marlo. Au Baltimore Sun, Gus Haynes s’efforce quant à lui de maintenir son intégrité journalistique et de respecter les délais malgré les restructurations ainsi que la montée en puissance d’un jeune journaliste ambitieux.